Γνωστά έγιναν τα ζευγάρια για τη φάση των «16» του Κυπέλλου Ελλάδας, χωρίς να προκύψει κάποιο ντέρμπι.
Ο Παναθηναϊκός κληρώθηκε να αγωνιστεί με την ομάδα του Βόλου, με το πρώτο ματς να διεξάγεται στο ιστορικό γήπεδο της Λεωφόρου Αλεξάνδρας.
Οι πρώτοι αγώνες θα διεξαχθούν 30/11, 1-2/12/2021 και οι επαναληπτικοί 21-22-23 /12/2021. Από αυτή τη φάση και στις επόμενες, για την ανάδειξη του νικητή (υπέρ)ισχύει το εκτός έδρας γκολ, κάτι που δεν ίσχυε μέχρι τώρα.
Αναλυτικά τα ζευγάρια
Λάρισα – ΠΑΟΚ
Άρης – ΟΦΗ
ΑΕΚ – Κηφισιά
Λεβαδειακός – Ολυμπιακός
Παναθηναϊκός – Βόλος
Άγιος Νικόλαος – Αναγέννηση Καρδίτσας
Λαμία – Ιωνικός
Νίκη Βόλου – Παναιτωλικός
